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Lo que las vacas locas nos enseñan sobre el Alzheimer

Si eres lo bastante mayor, es posible que te acuerdes de la llamada crisis de las vacas locas que azotó Europa al final de la década de los 90. Esta enfermedad es causada por algo llamado priones, agregados de proteínas mal plegadas que se convierten en infecciosos. Para que un agregado proteico se considere como prion es necesario que la interacción entre sus moléculas sea tan fuerte que la agregación sea irreversible y que resista los mecanismos de limpieza de la célula (como el proteasoma) y, lo más importante, que se propaguen de célula a célula acumulando más péptidos al agregado y extendiendo así el daño a células en principio sanas.

Parece una vaca normal, pero no lo es. Tiene la enfermedad de Creutzfeldt–Jakob y por eso no puede mantenerse en pie. En los 90 hubo miles de estos casos.

Esta enfermedad, que se caracteriza por fuertes síntomas neurológicos -de ahí su nombre- podría tener más en común con enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer, Huntington o el Parkinson de lo que nadie hubiera podido pensar. No sólo por la presencia de agregados de proteínas, que es una característica bien conocida de estas enfermedades, sino porque el comportamiento de estos agregados podría parecerse al de los priones. Si este fuera el caso, limitar el ciclo infeccioso de estos pseudo-pirones podría reducir el alcance de la neurodegeneración.

Pero revisemos la evidencia detrás de la llamada hipótesis priónica de las enfermedades neurodegenerativas. Para empezar, se ha descrito un patrón estereotípico de progresión de la enfermedad en cada una de las 3 enfermedades mencionadas anteriormente, dónde regiones como el bulbo olfatorio estarían afectados por la enfermedad antes que otras, incluso tiempo antes de que se observen claros síntomas. Por ejemplo, la disfunción olfativa se considera una señal temprana del Parkinson. Lógicamente, este patrón arroja la pregunta sobre el mecanismo transmisión, que puede ser anterógrado (si se aleja de la neurona) o retrógrado (si se acerca a ella), a lo largo de los axones de las neuronas. Evidencias multidisciplinares a partir de experimentos in vitro, modelos transgénicos y análisis post mortem han demostrado que al menos en el caso de la α-synucleina, la proteína responsable de los agregados del Parkinson, es posible la transferencia de célula a célula. Por ejemplo, en cultivo la adición de oligómeros (pequeños agregados de proteína) de α-synucleina marcados en verde puede inducir la formación de cuerpos de inclusión (agregados de gran tamaño) de dos colores en células donde la α-synucleina nativa se haya marcado en rojo, lo que sugiere que los oligómeros internalizados por la célula de destino podrían actuar a modo de semilla para la agregación. Si estos oligómeros pudieran transferirse por los axones de neurona a neurona, eso explicaría el patrón de progresión observado en la regiones cerebrales afectadas.

El caso del Alzheimer es más complejo, ya que hay dos tipos de agregados y dos proteínas implicadas. Los agregados extracelulares o placas amiloides se forman por la acumulación de la proteína amyloide-β mientras que intracelularmente, es la proteína tau la que forma los entramados neurofibrilares. Tau se parece más a la α-synucleina, por la falta de estructura nativa, y es por eso la que tiene mayor potencial para actuar como pseudo-prion. De hecho, experimentos han demostrado que mientras los oligómeros de amyloide-β pueden formar agregados y actuar como semillas de agregación, este proceso no implica transmisión intertcelular. Por contra, experimentos con pequeños agregados de tau han demostrado su capacidad de penetrar en neuronas “sanas” e inducir la agregación de la proteína tau nativa en esas células. En conclusión por tanto, parece que tanto tau como α-synucleina tienen el potencial de actuar como vectores de transmisión de las enfermedades de agregación y por tanto ser mediadoras de la enfermedad.

A pesar de que el mecanismo concreto de intercambio de oligómeros entre células se desconoce, tanto a nivel de la salida de los oligómeros de las células afectadas como a nivel de entrada en las circundantes, parece claro a la vista de la evidencia anterior, que un mecanismo similar al de transferencia priónica podría estar implicado. Es posible que siendo como son éstas, enfermedades de la vejez, que existiera un periodo de incubación, donde se comienzan a acumular los agregados de proteína y que una vez alcanzado cierto nivel, los oligómeros fueran liberados por las células enfermas e internalizados por las sanas mas cercanas, extendiendo la agregación proteica y con ella la enfermedad.

Ciclo de replication de priones. Ejemplo PrPc, un prion real. Se postula que un proceso similar podría tener lugar en el Alzheimer. Credit: Joannamasel at English Wikipedia

Si tal mecanismo se confirmara, nuevos agentes terapéuticos podrían desarrollarse dirigidos contra etapas fundamentales del proceso. Pero me temo que para eso hemos de esperar, ojalá que no tanto como la enfermedad de las vacas locas fue noticia (1986-98 en Reino Unido).

 

 

 

Brundin P, Melki R, Kopito R. Prion-like transmission of protein aggregates in neurodegenerative diseases. Nat Rev Mol Cell Biol. 2010 Apr;11(4):301-7. doi: 10.1038/nrm2873.

Para saber más:

Cicchetti, F. et al. Neural transplants in patients with Huntington’s disease undergo disease-like neuronal degeneration. Proc. Natl Acad. Sci. USA 106, 12483–12488 (2009).

Frost, B., Jacks, R. & Diamond, M. Propagation of tau misfolding from the outside to the inside of a cell. J. Biol. Chem. 284, 12845–12852 (2009).

Danzer, K. M., Krebs, S. K., Wolff, M., Birk, G. & Hengerer, B. Seeding induced by α-synuclein oligomers provides evidence for spreading of α-synuclein pathology. J. Neurochem. 111, 192–203 (2009).

 

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