Cosas de la edad

El Alzheimer es una de las más conocidas, o al menos reconocida, de un grupo de enfermedades neurodegenerativas caracterizadas por la presencia de unos acúmulos de proteína en diferentes regiones del sistema nervioso al que también pertenecen otras como algunas ataxias y la enfermedad de Hungtinton. En el caso de estas últimas, aunque no tan conocidas para el público en general, el origen de la enfermedad es claramente genético, y la gravedad de los síntomas viene determinada por el grado de la mutación que incluso condiciona el momento de aparición de los mismos.

Para ejercer su función las proteínas han de presentar una configuración tridimensional determinada, cuando esto no ocurre existen varias vías de salvamento y replegamiento (plegamiento asistido por chaperonas…) pero cuando las soluciones se agotan las células ponen en marcha diferentes mecanismos de degradación de las proteínas mal plegadas (por ejemplo vía proteasoma) para reparar el posible daño y evitar la toxicidad derivada de la presencia de especies “defectuosas”.Mutaciones como la expansión en el gen (polyQ) que codifica para la proteína poliglutamina (Hungtington) dan lugar a proteínas inestable con tendencia a la agregación, en este caso tanto más tendente a formar agregados cuanto más larga la expansión del gen. Como se mencionó anteriormente, es la longitud de la expansión en el gen la que determina la edad de inicio de la sintomatología, hecho que puede explicarse por la elevada toxicidad de las especies de mayor tamaño que colapsan el sistema de detoxificación con gran rapidez. Aunque aún es sujeto de discusión si la formación de los agregados es un efecto secundario de los esfuerzos celulares por mantener el sistema o si son éstos los responsables últimos de la patología, de lo que no cabe duda es que la formación de agregados es definitoria de la enfermedad.Además de los agregados de proteína, otra de las características compartidas de estas enfermedades es que están estrechamente vinculadas a la edad, o mejor dicho, al envejecimiento.

Esta semana atendí a una charla en la que se discutía sobre la íntima relación entre envejecimiento y estas también llamadas enfermedades de agregación. Los resultados que Richard Morimoto presentó se centraron en demostrar el vínculo entre envejecimiento y aparición de síntomas (agregación, defectos de motilidad) derivados de la agregación de proteínas meta-estables y mutantes como poliglutamina en el gusano C.elegans, que es uno de los modelos de experimentación más comunes en estudios de genética y el preferido de Morimoto para estudiar los efectos de la interacción entre envejecimiento y mantenimiento de la homeostasis del proteoma.

De los muchos hallazgos que presentó voy a centrarme en los siguientes:

Agregación dependiente de longitud de polyQ-YFP en C.elegans (Morley et al. 2002)

1)La coexpresión de una proteína meta-estable y de otra altamente inestable (poliglutamina) produce un fenotipo (efecto) mucho más grave que el que tendría la expresión de la proteína meta-estable por si sola. Ello se debe, en palabras de Morimoto, a que el sistema de detoxificación estaría claramente saturado por la poliglutamina y no sería por ello capaz de resolver la situación generada por la proteína meta-estable.
La conclusión a destacar de esta serie de experimentos es que el equilibrio del proteoma (que comprende todo el complejo protéico celular, y especialmente los sistemas de control) es extremadamente sensible. Otros efectos como los ambientales también tienen gran relevancia en el mantenimiento de este equilibrio, y por tanto en la penetrancia del fenotipo (aparición de efectos negativos derivados de una mutación).
2)Un modo de aliviar el fenotipo consiste en la sobre-expresión de proteínas relacionadas con este sistema de control del proteoma como chaperonas o factores de transcripción (proteínas que se unen al DNA y modifican la expresión de ciertos genes) como hsf-1. De aquí podemos concluir que cuanto más saludable o más activo este sistema de control, más eficiente es el mantenimiento de dicho equilibrio en la célula.
3)Existe una correlación temporal entre la penetrancia del fenotipo y la edad de los individuos, siendo la primera mayor cuanto más avanzada la edad. Este efecto puede contrarrestarse mediante la expresión de genes que retrasan el envejecimiento. Pero además, una de las características más llamativas de esta relación es que el inicio del deterioro parece coincidir con la entrada en época fértil, tanto es así que aboliendo la fertilidad se consigue también un retraso y una disminución del efecto fenotípico de la mutación.

Con todo, parecería que la evolución hubiera alcanzado el compromiso de mantener la integridad de la maquinaria celular en tanto en cuanto es necesaria para asegurar la viabilidad de la línea germinal (que dará lugar a las células reproductivas) y la generación de nuevos individuos y una vez alcanzado este objetivo, la prioridad no es tanto conservar el sistema como propagar la especie. En cierto modo, esta explicación es un reflejo de las teorías darwinianas más extremistas como la teoría de R. Dawkins y su gen egoista .

Los hallazgos de Morimoto sirven para explicar un poco más acerca de lo complejo de las relaciones causa-efecto que están detrás de algunas de las enfermedades que marcarán el siglo XXI por el incremento general de la esperanza de vida en el mundo desarrollado aunque quizá al final de esta lectura pueda parecer que lo único que queda es resignarse al dictado de la evolución o…pasar de la procreación.

Figura tomada del artículo:
The threshold for polyglutamine-expansion protein aggregation and cellular toxicity is dynamic and influenced by aging in Caenorhabditis elegans (Morley et al. PNAS August 6, 2002 vol. 99 no. 16 10417-10422 )
YFP (Yellow Fluoresce Protein) proteína fluorescente utilizada en biología para en marcaje y seguimiento de proteínas, en este caso de poliglutaminas de diferentes longitudes.

 

 

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