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La medicina regenerativa del futuro: ipSCs

Una estrategia realmente prometedora para combatir los efectos del envejecimiento proviene del uso de células madre. En este artículo intentaré hacer un resumen de los últimos avances en regeneration de tejidos mediante células madre y ver qué posibilidades ofrecen en el tratamiento de enfermedades asociadas a la edad.

Desde hace unos años, las terapias a base de células madre se han puesto de moda entre científicos y público en general, sobre todo por el enorme potencial clínico que suponen. En los momentos iniciales de la terapia surgieron dudas éticas, especialmente en cuanto al uso de células madre embriónicas. Pero dejadme ir un paso atrás y explicar qué es una célula madre (aunque Wikipedia pueda también responder a la pregunta en un click). Una explicación breve sería que son células aún no diferenciadas en tejidos y que albergan el potencial de convertirse en cualquier célula del cuerpo. De ahí que en principio se hable de las células madre del embrión, porque recordando esa biología del instituto sabemos que a partir de una única célula fecundada se llega a formar un individuo completo, con diferentes órganos, tejidos…increíble, ¿no es cierto?

Diferenciación de células madres embriónicas y reversión por de-diferenciación (flecha a la derecha). Credit: Illustration from Anatomy & Physiology, Connexions Web site. http://cnx.org/content/col11496/1.6/, Jun 19, 2013

Hace ya unos 10 años, el premio Nobel Yamanaka y su equipo descubrieron que era posible transformar fibroblastos (células adultas diferenciadas) en células madre pluripotenciales (ipSC) gracias al empleo de 4 factores de transcripción (moléculas que encienden/apagan la expresión génica), y con ello el problema ético de usar células madre embrionarias se convirtió en cosa del pasado. Más aún, como pueden derivarse del propio paciente, los problemas de rechazo desaparecen de un plumazo.

Como suele suceder con este tipo de avances tan prometedores, aún quedan problemas que resolver. Entre los más relevantes está la vía de administración desde el caldo de cultivo al paciente y su estabilidad tras la inyección. Es verdaderamente importante considerar el número mínimo de ipSCs que podrían, en el peor de los casos, derivar a un teratoma. Una opción en desarrollo implica inducir la diferenciación de las ipSCs una vez en el paciente por medio de factores genéticos activables mediante medicamentos, así se conseguiría la inducción de los factores de transcripción necesarios para la diferenciación. Sin embargo, esta técnica aun no ha pasado de pruebas preliminares en ratones y cabe esperar hasta los primeros ensayos en humanos.

Otro punto a tener en cuenta es si esta técnica tendrá éxito en organismos “viejos”. Dado que el envejecimiento a nivel celular implica un descenso de la producción de células madre y la interrupción del ciclo celular junto con la acumulación de mutaciones, sería esperable que la reprogramación celular no fuera tan eficiente en células viejas, incluso aunque hay ejemplos de investigación en los que no hubo problema en reprogramar células senescentes, ¡¡incluso en personas centenarias!! En estos sujetos, pudo observarse que la longitud de los telómeros (medida de envejecimiento celular por antonomasia) de sus ipSCs había aumentado, al igual que la función mitocondrial, al mismo tiempo que disminuían los marcadores de senescencia en estas células.

Otra posibilidad para revertir el envejecimiento celular podría dirigirse directamente hacia los procesos moleculares implicados en éste. Por ejemplo, la inhibición de un factor, la DOT1-like histone H3K79methyltransferase (DOT1L), en ratones progeroides (un modelo animal de envejecimiento prematuro)condujo a incrementar su esperanza de vida y a un genotipo rejuvenecido. Por otro lado, la inhibición del factor nuclear NFk-B aumentó significativamente la eficiencia de reprogramación de fibroblastos en pacientes envejecidos. Por tanto, cualquier intervención dirigida hacia la modulación de este proceso molecular podría usarse como blanco de terapias dirigidas a impedir la progresión de enfermedades asociadas al envejecimiento.

Credit: Häggström, Mikael. “Medical gallery of Mikael Häggström 2014”. Wikiversity Journal of Medicine 1 (2). DOI:10.15347/wjm/2014.008. ISSN 20018762

En conclusión, las células madres inducidas presentan un elevado potencial para el tratamiento de enfermedades asociadas al envejecimiento. Sin embargo, hasta que esta técnica se convierta en algo habitual hace falta más investigación para asegurar que la relación entre riesgos y beneficios es la adecuada. Limitar la probabilidad de desarrollo de tumores, e implementar las vías de administración son un must, poniendo el acento en el desarrollo de técnicas de transplante autólogas que reduzcan el rechazo.

 

 

 

Pareja-Galeano H, et al. iPSCs-based anti-aging therapies: Recent discoveries and future challenges. Ageing Res Rev. 2016 May;27:37-41. doi: 10.1016/j.arr.2016.02.007. Epub 2016 Feb 26.

Para saber más:

Agarwal, S., Loh, Y.H., McLoughlin, E.M., Huang, J., Park, I.H., Miller, J.D., Huo, H.,Okuka, M., Dos Reis, R.M., Loewer, S., Ng, H.H., Keefe, D.L., Goldman, F.D.,Klingelhutz, A.J., Liu, L., Daley, G.Q., 2010. Telomere elongation in inducedpluripotent stem cells from dyskeratosis congenita patients. Nature 464,292–296

Mummery, C., 2011. Induced pluripotent stem cells—a cautionary note. N. Engl. J.Med. 364, 2160–2162

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